Pada 10 Disember 2014, Mugabe melantik Mnangagwa sebagai Naib Presiden Zimbabwe, yang mengesahkan kedudukannya sebagai pengganti Mugabe.[9] Pelantikannya berikutan pemecatan pesaingnya yang lama dalam pertempuran penggantian, Joice Mujuru, yang dilemparkan ke "padang gurun politik" di tengah-tengah dakwaan bahawa beliau telah merancang untuk melawan Mugabe.[9] Mnangagwa telah mengangkat sumpah sebagai Naib Presiden pada 12 Disember 2014,[10] dan beliau juga kekal dalam jawatannya sebagai Menteri Keadilan.[11] Tidak lama selepas itu dilaporkan bahawa Mugabe telah mula mewakilkan beberapa tugas presiden ke Mnangagwa.[12]

Mnangagwa telah dipecat dari jawatannya sebagai Naib Presiden pada 6 November 2017 oleh Mugabe selepas didakwa merancang melawan kerajaan dan memaparkan "sifat ketidaksetiaan, tidak hormat, penipuan dan tidak boleh dipercayai", menurut Menteri Penerangan Simon Khaya Moyo.[13][14] Penyingkirannya membuatnya lebih berkemungkinan bahawa isteri Presiden Robert Mugabe, Grace akan mengikut jejak suaminya sebagai ketua Zimbabwe. Beliau sebelum ini menyeru suaminya untuk memecat Naib Presiden.

Mnangagwa kemudian pergi ke Afrika Selatan atas "ancaman yang tidak henti-henti" terhadapnya dan keluarganya.[15] Pada 19 November 2017, Mnangagwa menjadi pemimpin ZANU-PF dan dilaporkan mungkin akan menjadi Presiden Zimbabwe selepas aksi tentera dan awam terhadap Mugabe.[16] Robert Mugabe diberikan tarikh akhir peletakan jawatan pada tengah hari pada 20 November sebelum proses pemecatan bermula. Walau bagaimanapun, beliau masih enggan meletak jawatan, walaupun terdapat kontroversi politiknya. Sebelum pemecatan boleh bermula pada hari berikutnya, Mugabe meletak jawatan. Selaras dengan perlembagaan Zimbabwe, naib presiden, Phelekezela Mphoko, menjadi pemangku presiden, menanti pencalonan calon baru oleh parti pemerintah. Ketua ZANU-PF yang mencalonkan Mnangagwa, memberitahu organisasi berita bahawa beliau akan mengambil alih sebagai presiden dalam masa 48 jam.[17] Mnangagwa kembali ke Zimbabwe pada 22 November 2017, selepas tinggal sementara di Afrika Selatan.[18] Penyiaran Negara Zimbabwe, ZBC, mengesahkan bahawa Mnangagwa akan mengangkat sumpah sebagai Presiden Zimbabwe pada 24 November 2017.[19]